美國加州大學伯克利分校生物學家Jennifer Doudna 是CRISPR 基因編輯系統(tǒng)的最早研究者之一。

圖片來源：Steve Jennings

一種用于基因組編輯的通用技術(shù)被看作是自發(fā)現(xiàn)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）以來，在生物技術(shù)領(lǐng)域取得的最大進步，美國專利和商標局（USPTO）正在決定誰是該技術(shù)利益的獲得者。

1月11日，USPTO批準了一項申請，對這種叫作CRISPR-Cas9技術(shù)的關(guān)鍵專利授權(quán)進行審核。對那些因相關(guān)專利“開戰(zhàn)”的研究機構(gòu)來說，隨后的專利干涉結(jié)果可能會產(chǎn)生數(shù)百萬美元的價值。它可能還會影響讓誰來使用這項技術(shù)以及在什么條件下使用這項技術(shù)。“這絕對是一次巨大的生物技術(shù)專利糾紛事件。”紐約法學院法律專家Jacob Sherkow說，“我們都在屏住呼吸，拭目以待。”

兩項專利

CRISPR-Cas9是利用酶Cas9剪斷一些位點的DNA的細菌防御系統(tǒng)，這些位點由RNA“指導”鏈的序列決定�？茖W家可以通過使用這種技術(shù)重寫DNA序列片段，以此禁用、更換或調(diào)整基因。和其他基因編輯方法相比，由于CRISPR-Cas9技術(shù)相對簡單，且用途廣泛，該技術(shù)在科研中的利用已經(jīng)呈現(xiàn)出爆發(fā)態(tài)勢。利用這種技術(shù)進行作物改良、研究科學試劑以及治療人類遺傳疾病的公司，已經(jīng)如雨后春筍般涌現(xiàn)。

關(guān)于CRISPR-Cas9技術(shù)爭議的根源可以追溯到2012年，當時研究人員報告稱，在其選定的位點切斷了獨立的DNA鏈條，實現(xiàn)了該系統(tǒng)的重新編輯。該團隊由加州大學伯克利分校生物學家Jennifer Doudna和現(xiàn)在德國柏林馬普學會感染生物學研究所、瑞典優(yōu)密歐大學工作的生物學家Emmanuelle Charpentier帶領(lǐng)完成，并于2013年3月15日進行了專利申請。

那時，其他研究團隊發(fā)表的成果已經(jīng)涌現(xiàn)，并證明該技術(shù)可作用于人類細胞，使基于CRISPR基因療法的夢想受到鼓舞，若干家公司對該技術(shù)進行了投資。

其中一個團隊是由位于坎布里奇的布羅德研究院和麻省理工學院合成生物學家Feng Zhang帶領(lǐng)的團隊，該團隊在2013年10月對CRISPR-Cas9技術(shù)進行了專利申請，他們根據(jù)一項特殊加速評估項目提出了專利申請，并在2014年4月獲得專利授權(quán)。而當時Doudna-Charpentier最初申請的專利仍在審核過程中。

火藥味濃郁

2015年4月，伯克利團隊請USPTO啟動干預程序，認為自己首先發(fā)明了該技術(shù)。這一干預過程和法庭庭審非常類似，雙方都需要提供發(fā)表文獻和實驗室筆記的證據(jù)。“一旦（USPTO）宣布進行干預，那一定會引起大騷動。”Sherkow在去年6月的一次采訪中預測說。

專利干預結(jié)果也將是其中一些高風險利益相關(guān)者——旨在用CRISPR-Cas9進行基因治療的一些公司在過去3年中已經(jīng)籌集了數(shù)十億美元的風險投資和其他投資——的參考依據(jù)。比如馬薩諸塞州的一家公司Editas Medicine已經(jīng)進行了眾籌。

北卡羅來納州杜克大學法律專家Arti Rai說，學術(shù)研究機構(gòu)為了一個專利發(fā)生如此激烈的沖突非常罕見。相反，此類機構(gòu)通常會達成協(xié)議共享發(fā)明權(quán)。“這次紛爭看起來比我所知道的沖突火藥味都更濃。”她補充說。

兩項存在爭議的專利都對“基礎(chǔ)”知識產(chǎn)權(quán)提出了所有權(quán)，該知識產(chǎn)權(quán)被認為在大多數(shù)CRISPR-Cas9技術(shù)應(yīng)用中有利可圖。但是很多專利申請都是圍繞CRISPR-Cas9技術(shù)，在此次專利干預中獲勝的一方有可能面臨法庭上的其他挑戰(zhàn)。Zhang的團隊也曾提出，另一種叫作Cpf1的酶可以用于取代Cas9。研究人員期待隨著時間的發(fā)展，可以出現(xiàn)其他的選擇方案。

對于各種CRISPR-Cas9公司來說，Zhang依然和Editas公司存在聯(lián)系，該公司在2013年由Zhang、Doudna等人共同創(chuàng)立。Doudna隨后切斷了與Editas的聯(lián)系，轉(zhuǎn)而支持坎布里奇市的另一家Intellia療法公司。而Charpentier與此同時則在瑞士西北部城市巴塞爾共同創(chuàng)立了CRISPR療法公司。

專利影響

現(xiàn)在，仍不清楚此次爭議將會對利用CRISPR-Cas9技術(shù)的研究人員帶來哪些挑戰(zhàn)。夏洛茨維爾弗吉尼亞大學生物技術(shù)專利律師Rodney Sparks說，那些使用這項技術(shù)用于基礎(chǔ)研究的科學家可能只是專利訴訟不具吸引力的目標。“專利權(quán)人可能會發(fā)出一些停止與禁止使用該技術(shù)的公函，但是他們可能不會起訴科學界的研究人員。”他說。

因為這樣做不僅耗時耗力，而且益處不大：專利訴訟的戰(zhàn)利品通常是賠償金或市場產(chǎn)品的一部分稅。起訴沒有出售任何商品的研究人員不會得到什么好處。但是Sparks指出，那些打算利用相關(guān)研究作為基礎(chǔ)開公司的人就要謹慎了。

一些專利權(quán)人甚至也會要求作基礎(chǔ)研究的科學家獲得專利技術(shù)的許可，通常是支付一筆額度不高的費用。明尼蘇達州一名律師Warren Woessner說，PCR的案例就是如此。他回憶了早年當科學家時，自己所在的機構(gòu)打算為他研發(fā)的一種方法申請專利。該機構(gòu)隨后發(fā)現(xiàn)，有人在未經(jīng)許可的情況下利用該技術(shù)發(fā)表了一篇論文。“他們隨后給那位教授做了提示說，‘我們已經(jīng)對此申請了專利。請你付費。’”Woessner回憶說。最后，那位教授照做了。

布羅德研究院已經(jīng)在網(wǎng)站上做了提示，將繼續(xù)生產(chǎn)學界所需要的CRISPR-Cas9試劑，但并未暗示將會向?qū)W界收取技術(shù)使用許可費用。但是Sherkow提示，應(yīng)當提防學術(shù)友情壓倒利益的想法，因為技術(shù)授權(quán)收益正在變得越來越重要，對于大型研究機構(gòu)來說尤其如此。“現(xiàn)在，我們生活在一個勇敢的新世界。”他說。（紅楓）